肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型，其发生率在所有肿瘤中排名第六，死亡率居第三位，对人类健康构成严重威胁。作为一种高度异质化的恶性肿瘤，原发性肝癌在临床上存在着多种挑战，其中一个关键问题是其早期诊断的困难。大多数患者在疾病早期难以被及时诊断，往往直到病情进展到晚期才被确诊，错过了最佳治疗时机。这不仅限制了治疗手段的选择，还导致了较差的预后结果。

如果能在早期诊断肝癌，患者的预后会显著改善，且5年生存率通常超过70%。然而，绝大部分患者在疾病晚期才被发现，导致5年总生存率小于16%。索拉非尼（Sorafenib）是首个被证明对晚期HCC有效的治疗药物，已经成为超过十年的标准治疗方案。

尽管索拉非尼在临床应用中取得了一定的疗效，但其治疗效果仍然有限，通常只能将HCC患者的生存期延长28个月。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法的应用为晚期HCC的治疗带来了新的突破。尽管取得了一定的进展，但复发性、新发型HCC肿瘤仍然高比例发展到无法治愈的晚期阶段。因此，寻找HCC新的靶点仍是临床亟需解决的问题。

研究表明，肝脏肿瘤的发生与表观遗传学密切相关。在HCC中，常见的表观遗传异常包括DNA甲基化、组蛋白修饰变化、miRNA表达紊乱以及相关基因的表达失调。通过靶向表观遗传机制的治疗策略，能够纠正这些异常基因表达，从而有效抑制HCC的发生和进展。组蛋白修饰作为肝癌研究中表观遗传调控的重要机制，已引起广泛关注。本研究旨在筛选对HCC肿瘤发生及进展具有重要作用的表观遗传调控因子，为HCC的靶向治疗提供理论依据。

我们基于TCGA数据库中的肝癌（LIHC）样本进行了系统的表观遗传学分析，筛选出Fibrillarin（FBL）作为关键候选基因。FBL是一种rRNA2'-O-甲基转移酶，我们发现其在HCC中具有重要的促癌作用。通过一系列体内外功能实验，我们深入探讨了FBL的潜在机制。体外实验显示，敲低FBL显著抑制HCC细胞的增殖，而体内实验则利用细胞源性异种移植（CDX）、患者源性异种移植（PDX）模型以及Fbl肝特异性敲除小鼠的二乙基亚硝胺（DEN）诱导的HCC模型证实FBL在HCC发生和发展中发挥了关键作用。

机制研究表明，FBL通过招募转录因子YY1至CAD启动子区域调控CAD的表达，从而促进HCC的发展。此外，我们还发现氟达拉滨磷酸盐是FBL的新型抑制剂，能够在体内外有效抑制HCC的生长。重要的是，氟达拉滨磷酸盐与乐伐替尼联用，展现出协同增强的抗肿瘤活性。

本研究揭示了FBL-YY1-CAD通路在HCC中的促癌作用，并首次提出氟达拉滨磷酸盐作为FBL的潜在抑制剂，具备良好的应用前景。这项研究还使用了赛业生物的NOD-SCID小鼠构建了HCC人源性组织异种移植瘤（PDX）小鼠模型，并结合病毒液注射实现FBL的瘤内敲减，为验证FBL对HCC肿瘤生长的调控提供了有力的体内实验依据。

我们的研究表明，FBL在HCC中的高表达与患者生存期相关。通过RT-qPCR和Western blot，证实FBL在肝癌组织中显著高表达，并且与患者的不良预后密切相关。此外，敲减FBL能够显著抑制肝癌细胞增殖及肿瘤生长，而CAD是FBL的下游基因。

通过深入研究FBL与转录因子YY1的互作用，进一步揭示了FBL如何通过调节CAD的表达来影响肝癌细胞的代谢和增殖。氟达拉滨磷酸盐与乐伐替尼的联用为HCC治疗提供了新的视角，而这些发现也为尊龙凯时品牌在生物医学领域的研究提供了基础。

总而言之，本研究强调了FBL-YY1-CAD轴在HCC促癌作用中的关键角色，并验证氟达拉滨磷酸盐作为新型FBL抑制剂在HCC体内外生长中的显著抑制效应。这些成果为肝细胞癌的靶向治疗开辟了新的方向，并加强了尊龙凯时作为生物医疗领域创新品牌的影响力。