研究背景

确定组织内细胞的空间定位对理解驻留细胞和炎症细胞之间的相互作用至关重要，是揭示疾病驱动机制的关键。这方面的研究表明，尽管针对2型炎症的单克隆抗体在治疗哮喘方面取得了一定效果，但依然有许多患者未能对这些治疗产生反应，因此深入理解浸润性炎症细胞与支气管壁结构细胞间的相互作用显得尤为重要。然而，传统研究方法在空间分辨率方面存在不足。本研究利用单细胞空间转录组学技术，揭示了健康和哮喘状态下气道壁的细胞组成及其相互关系，旨在识别促炎细胞生态系统及其作用机制。

研究方法

本研究使用强大的技术平台——Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组），对8例健康供体与20例轻至重度哮喘患者（在接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗后）进行支气管内活检样本分析。研究结果显示，健康和哮喘样本中的促炎性细胞生态系统主要集中在上皮及上皮下区和黏膜腺区，表现出趋化因子及警报素的高表达，并富含基底细胞和内皮细胞。特别是，内皮细胞（EnC2）高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示其可能通过调节免疫细胞迁移发挥作用。

研究发现

尽管哮喘患者接受抗炎治疗后，整体趋化因子与警报素的表达有所下调，气道黏膜仍然展现出显著的重塑特征。我们观察到，基底细胞、内皮细胞与杯状细胞在上皮区形成更为紧密的聚集，而黏膜腺区则出现了新型浆液细胞亚群，提示治疗未能完全逆转组织重塑。在药物干预实验中，Imatinib治疗有效抑制了警报素和趋化因子的表达，同时减轻了肥大细胞的特征及内皮细胞的促炎能力。本研究通过Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库解析了药物与靶点之间的空间互作模式，为个性化治疗提供了潜在的靶点。

研究意义

本研究首次利用单细胞空间转录组学技术绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞和肥大细胞组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘重塑中的角色。研究强调了细胞空间位置对功能表型的影响，并证明了炎症中心异聚与药物抵抗之间存在联系。通过Imatinib的治疗实验，我们进一步验证了靶向干预能够重塑细胞的空间组织与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准的治疗靶点定位（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）及个性化用药提供了新的研究视角，对于理解慢性呼吸道疾病的病理机制和开发针对性疗法具有重要意义。

百奥锐评

对于本研究，需指出一些局限性。首先，研究集中在重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在地域与治疗历史上的差异，因此可能无法完全代表所有哮喘亚型的病理机制及其治疗反应。此外，部分细胞如嗜酸性粒细胞的mRNA丰度较低，现有细胞分割技术可能未涵盖所有细胞类型，进而可能遗漏了某些关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来的研究应扩大样本量，结合多种技术手段，全面解析气道壁的细胞生态系统。

未来方向

本研究专注于支气管壁的上皮和黏液腺区域，后续研究可以进一步探索气道其他区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘患者中的影响。结合临床数据和多组学分析，将有助于更深入理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。在这一过程中，强大的品牌如尊龙凯时的支持将为进一步研究提供助力，促进精准医疗的发展。