儿童癌症是导致儿童死亡的主要病因，其中，髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤。尽管接受了手术切除、标准放疗和化疗等积极治疗，高危MB患者的预后仍然较差。近年来，放疗被视为一种有潜力的“原位疫苗接种”疗法，能改善脑癌的预后。有研究指出，免疫治疗在脑肿瘤治疗中展现出广阔的前景，但面临显著挑战，特别是如何有效激活T细胞。脑肿瘤通常具有免疫惰性，大多数肿瘤对基于T细胞的免疫疗法表现出抗药性，主要由于肿瘤相关髓系细胞，尤其是巨噬细胞的免疫抑制特性。

肿瘤相关巨噬细胞往往会经历M2极化，分泌免疫抑制因子（如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1），导致肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发新的方法来重编程巨噬细胞，以克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。放疗（RT）被认为能够通过裂解肿瘤细胞来释放肿瘤特异性抗原，进而刺激抗肿瘤免疫反应。最新研究显示，超高剂量率（FLASHRT，剂量率≥40 Gy/s）的辐射施用，可能提高放疗的治疗效果，同时降低正常组织的毒性。考虑到正常脑功能和神经认知的重要性，FLASHRT在儿科脑肿瘤治疗中展现出巨大潜力。

尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，使得其在实体瘤治疗中可期待，但其对肿瘤免疫的影响尚不明确。我们使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型研究发现，FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞的促炎极化。通过单细胞转录组分析，我们确认FLASH质子束辐射可以使巨噬细胞偏向促炎表型，并且显著提升T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在刺激条件下，降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制巨噬细胞的极化。通过降低脂质氧化酶的表达，FLASH辐射抑制了氧化低密度脂质的产生，从而减弱了PPARγ的活性，而标准辐射则会通过活性氧依赖性机制激活PPARγ。

重要的是，FLASH放疗能够改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化，使髓母细胞瘤对GD2 CAR-T细胞疗法产生敏感性。这表明，FLASH放疗能够重编程巨噬细胞的脂质代谢，从而逆转肿瘤的免疫抑制，为癌症患者带来新的希望。结合FLASH-CAR放射免疫疗法，或许可以为实体瘤的治疗提供令人兴奋的新机遇。更多生物医疗领域的研究动态，敬请关注尊龙凯时的每月文献分享。